Godfather of Harlem är den verklighetsbaserade historien om den ökände maffiabossen Bumpy Johnson (spelad av Oscarsvinnaren Forest Whitaker), som i början av 1960-talet återvänder till de kvarter han en gång styrde efter tio år i fängelse och finner allt i förfall. Gatorna kontrolleras av den italienska maffian, och för att återta kontrollen måste Bumpy ta sig an maffiafamiljen Genovese. Under det brutala kriget allierar han sig med den radikale predikanten Malcolm X (Nigél Thatch), och möter Malcolms politiska uppgång i en vägkorsning mellan social omvälvningar och ett maffiakrig som hotar att slita staden sönder och samman. I Godfather of Harlem möts den kriminella undre världen och medborgarrättsrörelsen under en av de mest tumultartade tidsepokerna i amerikansk historia. Även om den är baserad på verkliga händelser är vissa karaktärer, personbeskrivningar, incidenter, platser och dialoger påhittade i syfte att dramatisera historien.